„Pfizer chce vyvinout vlastní variantu Ivermectinu s vlastním logem, aby se tento lék podával a prodával oficiálně a za drahé peníze všem nemocnicím na světě, které budou mít zakázáno používat laciný Ivermectin, ale budou pojišťovnám účtovat předražený Pfizermectin.“

Pfizermektín funguje na rovnakom princípe proteázového inhibítora ako ivermektín

„A navrch si Pfizer dělá z lidí už totálně srandu, pustil se totiž do testování vlastního Ivermectinu.

Naprostým vrcholem je totiž zpráva Reuters z úterý [2], že farmaceutická firma Pfizer začala 2. fázi testování léku proti koroně pod označením PF-07321332, což ale není nic jiného než generické a laciné antiparazitikum Ivermectin fungující na stejném principu proteázového inhibitoru [3] proti COVID-19. První zmínka o novém léku se ale na webu Pfizeru objevila již v březnu tohoto roku [4]. Ano, dokonce i Pfizer začal zjišťovat, že lidé si načerno shání Ivermectin, a proto Pfizer chce vyvinout vlastní variantu Ivermectinu s vlastním logem, aby se tento lék podával a prodával oficiálně a za drahé peníze všem nemocnicím na světě, které budou mít zakázáno používat laciný Ivermectin, ale budou pojišťovnám účtovat předražený Pfizermectin.“

https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-1-study-novel-oral-antiviral

„Inhibítory proteázy sa viažu na vírusový enzým (nazývaný proteáza), čo zabraňuje replikácii vírusu v bunke. Inhibítory proteázy sú účinné pri liečení ďalších vírusových patogénov, ako je HIV a vírus hepatitídy C, a to samostatne aj v kombinácii s inými antivirotikami. V súčasnosti predávané terapeutiká, ktoré sa zameriavajú na vírusové proteázy, nie sú vo všeobecnosti spojené s toxicitou a ako taká môže táto trieda molekúl potenciálne poskytovať dobre tolerované ošetrenia proti COVID-19.

Štúdia fázy 1 je randomizovaná, dvojito zaslepená, sponzorom otvorená, placebom kontrolovaná štúdia eskalácie jednej dávky a viacerých dávok u zdravých dospelých hodnotiaca bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetiku PF-07321332.

Začatie tejto štúdie je podporené predklinickými štúdiami, ktoré demonštrovali antivírusovú aktivitu tohto potenciálneho prvotriedneho terapeutika SARS-CoV-2 prvej triedy navrhnutého špeciálne na inhibíciu replikácie vírusu SARS-CoV2. Štruktúra PF-07321332, spolu s predklinickými údajmi, bude zdieľaná na zasadnutí COVID-19 na zasadnutí Spring American Chemical Society, 6. apríla.

Spoločnosť Pfizer taktiež skúma intravenózne podávaný skúšaný inhibítor proteázy PF-07304814, ktorý je v súčasnej dobe vo fáze 1b viacdávkovej štúdie u hospitalizovaných účastníkov klinického skúšania s COVID-19.

O spoločnosti Pfizer: Prelomy, ktoré menia život pacientom…“

https://www-pfizer-com.translate.goog/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-1-study-novel-oral-antiviral?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=sk&_x_tr_hl=sk&_x_tr_pto=nui,sc

Exploring the binding efficacy of ivermectin against the key proteins of SARS-CoV-2 pathogenesis: an in silico approach

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7996102/

https://www-futuremedicine-com.translate.goog/doi/10.2217/fvl-2020-0342?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=sk&_x_tr_hl=sk&_x_tr_pto=nui,sc

„Cieľ: COVID-19 je v súčasnosti najväčšou hrozbou pre ľudstvo. Nedávno bol ivermektín (americký antiparazitický liek schválený FDA) skúmaný ako činidlo anti-SARS-CoV-2. Tu sme študovali možný mechanizmus účinku ivermektínu pomocou in silico prístupov. Materiály a metódy: Interakcia ivermektínu proti kľúčovým proteínom zapojeným do patogenézy SARS-CoV-2 sa skúmala prostredníctvom molekulárneho dokovania a molekulárnej dynamickej simulácie. Výsledky:Ivermektín bol nájdený ako blokátor vírusovej replikázy, proteázy a ľudského TMPRSS2, čo by mohlo byť biofyzikálnym základom jeho antivírusovej účinnosti. Antivírusový účinok a profil ADMET ivermektínu boli na rovnakej úrovni ako v súčasnosti používané lieky proti korónii, ako sú hydroxychlorochin a remdesivir. Záver: Naša štúdia objasňuje kandidatúru ivermektínu ako účinného lieku na liečbu COVID-19.

Interakcia ivermektínu s ľudským proteínovým receptorom TMPRSS2

TMPRSS2 plní kľúčovú úlohu pri vstupe sprostredkovanom ACE2 v ľudských bunkách a patogenéze SARS-CoV-2. Preto by TMPRSS2 mohol byť terapeutickým cieľom a študovali sme interakciu medzi ivermektínom a proteínom TMPRSS2. Ako je znázornené v tabuľke 1 , zistilo sa, že ivermektín B1a a B1b sa viažu s TMPRSS2 s príslušnou energetickou hodnotou -392,75 a -382,9. Väzba ivermektínu je prevažne organizovaná tvorbou vodíkových väzieb a hydrofóbnymi interakciami ( obrázok 2 C a tabuľka 1 ). Je zaujímavé, že väzba ivermektínu na hTMPRSS2 tiež odhalila, že ivermektín sa výhodne zameriava na väzbovú zónu, keď proteín S1 zaberá [ 19]. Takáto silná interakcia naznačovala potenciál ivermektínu narušiť interakciu hostiteľ -vírus. Stabilita interakcie bola overená molekulárnou dynamickou simuláciou.

Porovnanie účinnosti ivermektínu s hydroxychlorochínom a remdesivirom

Pretože syntetická farmakologická formulácia ivermektínu v zásade pozostáva zo zmesi dvoch homológov – ivermektínu B 1a (≥ 80%) a B 1a (≤ 20%), skontrolovali sme účinky homológov v zmesi a oddelene ( tabuľka 2 ). Naše údaje naznačujú, že homológ B1b je účinnejší ako B1a. Ďalej sme porovnali účinnosť ivermektínu in silico s hydroxychlorochínom a remdesivirom z hľadiska väzby na kľúčové proteíny zahrnuté v patogenéze SARS-CoV-2 ( tabuľka 2 ). Naše údaje o molekulárnom dokovaní naznačujú, že ivermektín má lepší potenciál ako remdesivir viazať sa na špičkový proteín, podjednotku RBD, S2 a RDRP SARS-CoV-2 ( tabuľka 2). Zistilo sa však, že hydroxychlorochín má najvyššiu väzbovú afinitu v porovnaní s ivermektínom a remdesivirom ( tabuľka 2 ). Je zaujímavé, že ivermektín bol najlepšou zlúčeninou na viazanie vírusovej replikázy ( tabuľka 2 ). Ivermektín-hACE2 bol odvodený ako najslabšia väzba v porovnaní s väzbou hydroxychlorochínu a remdesiviru. Na druhej strane sa zistilo, že interakcia ivermektínu s ľudským TMPRSS2 je vyššia ako remdesivir, ale nižšia ako pri hydroxychlorochíne ( tabuľka 2 ). Porovnávacie štúdie dynamiky simulácie ďalej podporili závery vyplývajúce zo štúdie molekulárneho dokovania a osvetleného ivermektínu ako potenciálnej zlúčeniny proti korónom ( obrázok 4 ).

Ivermectin je dodnes obľúbeným liekom na liečbu rôznych parazitických infekcií. Od roku 1987 sa tento liek používa na liečbu viac ako 3,7 miliardy pacientov s onchocerciázou prostredníctvom programu darovania Mectizan sponzorovaného spoločnosťou Merck na elimináciu onchocerciázy [ 20 ]. Okrem toho bola do tohto programu v roku 1998 zahrnutá lymfatická filariáza [ 21 ]. Ivermectin je tiež členom kombinovanej terapie troch liekov spolu s albendazolom a dietylkarbamazínom [ 22 ]. Ivermektín je účinný aj proti strongyloidom , svrabu a hlístam prenášaným pôdou [ 23 ]. Okrem toho bol ivermektín skúmaný aj ako endektocid na redukciu malarických vektorov na zníženie prenosu chorôb [24 ]. Ivermektín má svoj paraziticídny účinok väzbou a blokovaním aniónových/Cl – iónových kanálov umiestnených na bunkovej membráne, čím spôsobuje narušenie nervosvalového systému, čo vedie k paralýze a smrti [ 23 ]. Hlavnou výhodou použitia tohto lieku schváleného FDA je jeho relatívne benígna povaha pri liečebných dávkach u ľudí [ 25 ]. Nedávno bol u ivermektínu zaznamenaný antivírusový účinok voči SARS-CoV-2 in vitro [ 13 ]. Štúdia ukazuje, že nízka dávka ivermektínu (5 mikromolárnych) môže po 24 hodinách inkubácie indukovať 93% zníženie vírusovej RNA z uvoľneného viriónu a 99,8% zníženie viriónu spojeného s bunkou/nevydaného [ 13]]. Je zaujímavé, že sa zistilo, že redukcia vírusovej RNA sa zvýšila až 5 000-krát po 48 hodinách liečby [ 13 ]. Vedci predpokladali, že ivermektín viaže a poškodzuje heterodimér Impα/β1, ktorý hrá kľúčovú úlohu vo väzbe nákladného proteínu koronavírusu a uľahčuje jeho translokáciu do jadra [ 13 ]. Vedci navyše tvrdili, že molekuly ivermektínu môžu pôsobiť ako ionofory a byť schopné produkovať osmotickú lýzu vírusovej membrány [ 26 ]. Vzhľadom na vysokú a rýchlu viricidnú aktivitu ivermektínu je otázkou zapojenie konkrétneho cieľa. Táto štúdia bola preto vykonaná v silicopreskúmať možné molekulárne ciele ivermektínu v SARS-CoV-2 a možný mechanizmus interakcií medzi ivermektínom a proteínmi zapojenými do vírusovej patogenézy. Takéto molekulárne interakcie medzi ivermektínom a cieľovými proteínmi pravdepodobne sprostredkujú rýchlu a intenzívnu antivírusovú účinnosť ivermektínu.

Rozvoj účinného terapeutického prostriedku proti COVID-19 je v súčasnej dobe najvyšším záujmom vedeckých komunít. Táto štúdia zobrazuje porovnávaciu väzbovú účinnosť sľubného lieku ivermektínu schváleného FDA proti hlavným patogénnym proteínom SARS-CoV-2 a ich ľudským náprotivkom zapojeným do interakcie hostiteľ-patogén. Tu naše údaje in silico naznačujú, že ivermektín účinne využíva vírusový špičkový proteín, hlavnú proteázu, replikázu a ľudské receptory TMPRSS2 ako najpravdepodobnejšie ciele na dosiahnutie antivírusovej účinnosti. Ivermektín preto využíva proteínové ciele z vírusu aj z človeka, čo môže byť dôvodom jeho vynikajúcej účinnosti in vitro proti SARS-CoV-2, ako uvádzajú Caly et al. [ 13]. Zistilo sa, že izoméry ivermektínu B1b sú z týchto dvoch homológov účinnejšou molekulou. Je zaujímavé, že porovnanie účinnosti ivermektínu in silico s v súčasnosti používanými antikoronovými liekmi, ako sú hydroxychlorochín a remdesivir, naznačovalo potenciál ivermektínu zamerať sa na hlavné patogénne proteíny SARS-CoV-2. Ivermektín je populárny antiparazitický liek a je bezpečný aj pre deti, mladších dospelých, tehotné a dojčiace ženy. Nedávno bol hlásený vývoj pľúcneho dodávania ivermektínu prostredníctvom syntézy lepšej formulácie ivermektínu a očakáva sa, že to skráti trvanie liečby a povedie k lepším výsledkom [ 33]. Je pozoruhodné spomenúť, že mnoho anti-SARS-CoV-2 sa v súčasnosti testuje na svoju účinnosť pri formovaní imunitnej odpovede ľudí prostredníctvom zamerania sa na bunkový povrch a intracelulárne mýtne receptory [ 34 , 35 ]. V tejto súvislosti by mohol byť účinnou možnosťou aj ivermektín. Vzhľadom na všetky tieto skutočnosti táto štúdia skúma terapeutické ciele ivermektínu proti SARS-CoV-2 a objasňuje možnosť krátkeho použitia tohto lieku v klinických štúdiách s COVID-19.“

.